日本動物実験代替法学会第34回大会　参加報告

2021年11月11日(木)～13日(土)

新型コロナウイルス感染症の影響で、昨年はオンラインのみでの開催であったが、今年は、昨年会場での開催を予定していた沖縄科学技術大学院大学とオンラインでのハイブリッド開催となり、JAVAはオンラインで参加した。参加者数は475名（主催者発表）。

大会テーマは「3Rsに立脚したサイエンス、サイエンスを支える3Rs」。大会長の鈴木真氏（沖縄科学技術大学院大学）は、「本大会では、国際原則の3Rsに立ち返り、それぞれのRの現状を認識し、今後、どのように取り組んでいくべきかを、大会に参加される皆さんと共有し、共に考える機会を提供します」と述べている。一部ではあるが、聴講した発表について報告する。

MRIの利用で使用数の削減

産業技術総合研究所の疋島啓吾氏が行った「MRIの3Rsへの貢献」という発表において、MRI（Magnetic Resonance Imaging：磁気共鳴画像法）はその非侵襲性から臨床のみならず実験動物を対象とした前臨床研究においても魅力的なイメージング機器であり、動物用装置は診断技術の開発や病態モデルを対象とした疾患の進行や治療効果の評価に幅広く利用されているとの説明があった。3Rsの観点では、MRIは解剖することなく同一個体の体内を繰り返し見ることができるため、動物数の削減「Reduction」に貢献するとのこと。例えば、治療効果を評価する場合、病態作成前の正常データ、病態の発症から慢性期に至る中長期的データ、そして治療後のデータを同じ動物から繰り返し取得することで、大幅に使用動物数を削減できるという。
一方、MRI装置は2億円以上、設備が大掛かり、維持費も高いといった問題や、画像解析が複雑で、計測・解析を行う専門家が不足しているため気軽に利用できないという問題もあるそうだ。ちなみに、人間用MRIも動物用MRIも原理は同じだが、動物用は細かい画素で見る必要があるので磁石が強く、そのためサイズは小さいが費用は人間用と変わらないとのこと。
さらに、MRIを用いて得られた画像は、広く容認された手法と認識されていないことから、疋島氏らはMRIによる組織学的なイメージングの開発を進めており、また、動物用MRIが広く利用される枠組み作りに取り掛かっていると報告した。

献体での実習が進まない日本の医学部

外科医療の人材育成をやっているという自治医科大学の遠藤和洋氏からは、「Ex-vivo から個体を対象とする、体系的外科手術トレーニング」と題した、医学生の実習に関する発表がなされた。

自治医科大学・先端医療技術開発センターは、「研究」と「教育」を目的として2009年に開設され、必修実習履修後の高度な外科教育を望む5、6年生の医学生を対象に、体系的外科手術トレーニングを実施しているとのこと。約4 週間にわたって、①座学（動物倫理、医療安全、施設利用法）　②実習計画立案と討論　③人工モデルを用いたdry-labトレーニング　④摘出臓器を用いたex-vivoトレーニング（前の実習で使った動物などを冷凍保存して使ったりしている）　⑤生きたブタを用いたlive animalトレーニング（3 日間同一個体使用）　⑥レポート作成の手順で実施しているとの説明があった。

代替法の学会なので動物を用いない方法での実習の話が聞けるのかと期待したが、たしかに人工モデルや摘出臓器を用いて繰り返し修練しているということだが、結局は、「生体の質感や動的な生体反応など他の教育手法では決して得られない経験が得られる」「体の感触などは本物でないと無理」と生きた動物を用いての実習の意義を主張しており、失望した。
また、実習目標の一つに「生命の尊厳の再認識」があることにも違和感を覚えた。実習後の学生の感想も紹介されたが、「実習に参加し命を奪っても良かったのかという不安があった」といった感想を述べている学生がいた。命を奪って良いことは決してなく、ましてや罪もない無抵抗な動物の命を奪う正当な理由はない。命を奪うことを正当化することにつながる点でも、動物を犠牲にする実習には大きな問題があることを認識してもらいたい。
米国・カナダにあるすべての医学部に動物を犠牲にする実習はない。遠藤氏によると人間の献体利用は海外に比べて日本では進んでおらず、専門医の特殊なスキルにおいては使っているが外科トレーニングについてはハードルが高いという。しかしそのハードルを乗り越えなければ、いつまでたっても動物の犠牲はなくならない。献体利用の普及やシステムの改善を強く望む。

医療機器、食品分野における代替法への期待

この学会では、化粧品の代替法の研究発表が多くを占めてきた。賛助会員は化粧品会社が多い。しかし、昨今、他分野の発表も増えてきていると感じる。JAVAが勧めたこともあって、アサヒグループ食品（株）と食品を中心とした研究事業を行うアサヒクオリティアンドイノベーションズ（株）も賛助会員に加わった。「代替法研究と応用が今後更に期待できる分野について ―医療機器、食品、化粧品― 」と題したシンポジウムでは、化粧品分野のほかに、医療機器と食品分野での代替法について、次のような発表がなされた。

医療機器

蓜島由二氏（国立医薬品食品衛生研究所）からは、医療機器の生物学的安全性評価における代替法について、次のような説明がなされた。医療機器の生物学的安全性評価に関する国際標準ISO10993シリーズは、医療機器の国内規制と密接に関連しており、厚生労働省の通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方の改正について」（令和2年1月6日　薬生機審発0106第1号）に反映されている。この生物学的安全性評価においては、可能な限り動物試験を削減し、適切な評価を行うことが原則となる。文献データや既承認品との同等性等に関する情報を最大限に利用し、試験の実施を省略する妥当性について考察した上で、動物試験を実施せざるを得ない場合にも、in vitro代替法を積極的に選択することが推奨されている。例えば、ウサギを用いた発熱性物質試験の代替法であるヒト細胞を使用したHCPT（Human Cell-based Pyrogen Test）は、日本ではまだこの代替法への完全移行はできていないが、参考情報として同通知別添「医療機器の生物学的安全性試験法ガイダンス」に記載され、ISO/TR 21582：2021「Pyrogen testing」には収載されている。また、再構築ヒト培養皮膚モデルを用いたin vitro刺激性試験法は、同通知別添とISO10993-23：2021「Tests for irritation」に収載されており、医療機器の皮膚刺激性試験の第一選択肢とすることが推奨されている。これは、皮内反応試験の代替法としても利用できる。

さらに、蓜島氏からは、医療機器分野における動物実験代替法の最新情報について、現在、モルモットやマウスを用いる感作性試験、コンタクトレンズに要求されるウサギを用いる眼装用試験の代替法の開発が進められているが、その実用化には多くの課題が山積しているという概説があった。

食品

食品領域における動物実験代替の推進として、国際生命科学研究機構（ILSI Japan）の髙橋裕樹氏は、ILSI-Japan が行っている取り組みについて発表した。ILSI Japanは、健康、栄養、安全、環境に関わる課題解決を実践する約50の個人及び団体が参画する組織で、主な食品会社が参加している。

同氏によると、動物愛護の考慮はもちろんのこと、とりわけ食品の安全性評価では、ヒトに対する予測性の向上が課題となっていて、従来の動物試験に代わる手法として、代替法への期待が高まっているとのこと。食経験が十分でない食品は安全性評価が必要だが、この分野における代替法の技術開発はほとんど手をつけられていないのが現状であるそう。
ILSI Japanでは、食品領域で活用可能な代替法の技術開発を行い、食品の安全性及び機能性評価の精緻化・効率化を進展させることを目的として、「食品安全性領域の動物実験代替推進プロジェクト（Alternative Animal Testing（AAT）project）」を立ち上げ、活動しているとのこと。本プロジェクトには複数の食品企業が参画し、アカデミアと連携しながら（1）「最新技術の情報収集」、（2）「代替加速のための研究推進」、（3）「コンセンサス形成のための情報発信」を柱とした活動を行っているという。例えば活動（2）については、現在、新たな安全性評価戦略の構築を目的として、「食品成分の毒性予測のための既存の毒性試験情報を収載した食品成分毒性試験データベース」と「体内暴露予測を目的としたin silico腸管吸収／血中濃度予測モデル」の構築を進めているとの説明があった。

代替法として注目されているMPS

臓器チップなど生体模倣システム（Microphysiological System：MPS）は、研究が進められている注目の代替法である。今大会でも「MPS 開発研究の最新動向と 実用化・標準化」と題したシンポジウムが行われ、5名の演者による発表があった。

金森敏幸氏（産業技術総合研究所）、奈良岡準氏（幹細胞評価基盤技術研究組合）、石田誠一氏（崇城大学大学院／国立医薬品食品衛生研究所）の3名からは、次のようなMPSの国内外の動向や現状、日本におけるプロジェクトの紹介がなされた。

• MPSは、動物実験代替法への貢献も含めた医薬品の研究開発の創薬から臨床開発までの幅広い分野での利用、それによる研究開発生産性の向上が期待されている。その他、化成品や化粧品、食品における、動物実験代替の実験系としても近年多くの注目を集めている。
• 欧米ではMPS は実用化段階に達している。一方、日本では、2017 年に経済産業省、日本医療研究開発機構（AMED）によりAMED-MPS事業が開始され、ようやくMPSの存在が周知され、製薬企業、アカデミア、デバイス製造企業、医薬品医療機器総合機構（PMDA）らとの連携により、MPSを用いた創薬評価系のためのエコシステムが構築されている。現在関係者は欧米に追い付こうと躍起になっている。
• 他にも国内のエンドユーザーでのMPSを用いた評価法への理解および普及を進める活動として、2021年、ヒトiPS細胞応用安全性評価コンソーシアム内に安全性評価MPS応用チームを新設し、国内製薬企業、CROの約20社が参加し活動を始めている。
• 先行する市販MPSも、AMED-MPS事業が開発を進めるMPSもゴールの一つは医薬品の安全性評価、体内動態予測や化学物質のヒト健康影響評価などの審査資料に資するデータを提供することにある。

そして、具体的なMPSの研究として、東海大学の木村啓志氏からは、同氏が製品化に携わっている腎臓尿細管モデルとしてのProximal tubule-on-a-chipと腸-肝モデルとしてのオンチップポンプ型多臓器MPSの紹介がなされた。
また、北里大学の前田和哉氏は、ヒト消化管における薬物吸収の予測モデルについての発表を行った。最適なin vitro実験系が存在しないため、その予測には、大腸がん由来不死化細胞株であるCaco-2細胞の単層膜透過性に基づく予測が行われているが、Caco-2細胞と消化管では発現する代謝酵素・トランスポーターの量の相違が問題視されているという。同氏らの研究では、新鮮度の高いヒト消化管の検体の断片を利用することによって複数の薬物の吸収性を予測できることを示したという。また、消化管幹細胞から分化させた消化管上皮細胞を利用する方法でも良い結果が出ており、この方法であれば新鮮度の高い検体確保の課題がクリアできるという。